Nat Commun丨严景华高福占炳东团队利用单细胞测序技术获得高效抗基孔肯亚病毒中和抗体并阐明作用机制

2025/11/15

　　基孔肯雅热 是经蚊媒传播的人畜共患急性病毒性疾病，最早可追溯至上世纪五十年代。该病在非洲、亚洲及美洲热带 — 亚热带地区广泛流行，可致高热、肌痛与迁延性多关节炎，部分病例甚至出现重症与死亡。今年 7 月以来，我国广东省也出现了较为严重的 基孔肯 亚疫情。尽管近年已有两款针对）的疫苗在海外获批使用，但尚无获批的特异性抗病毒药物，在暴露后预防与免疫受损人群治疗方面仍存在重要未满足医疗需求。

　　基孔肯雅 病毒（ Chikungunya virus, CHIKV ） 属于披膜病毒 科（ Togaviridae ）甲病毒属（ Alphavirus ）。病毒直径约 65–70 nm ，基因组为单股正义 RNA （约 11.8 kb ），包含两个开放阅读框，分别 编码非 结构蛋白 nsP1–4 及结构蛋白 C 、 p62–E1 （成熟后为 E3 、 E2 、 6k 与 E1 ）。成熟病毒由 240 个衣壳蛋白包裹基因组，并以 T=4 二十面体对称装配 80 个 E1–E2 三聚体刺突。 E2 负责识别宿主受体， E1 为融合蛋白； E3 在高尔基体阶段作为分子伴侣，防止过早构象改变。 Mxra8 被证实为 CHIKV 入侵的关键受体，其茎部结构与病毒刺突的空间关系影响病毒附着与进入。

　　近日，昌平实验室严景华团队、中国科学院高福院士团队以及 衢州疾控中心占炳东团队合作在 Nature Communications 杂志发表研究论文

　　为阐明抗体作用分子机制，研究人员利用冷冻电镜（ cryo-EM ）与 X 射线晶体学解析了抗体与病毒样颗粒（ VLP ）或 E1–E2 异源二聚体的复合物结构，抗体结合在 E2 上一个由 E3 脱落后 “ 显露 ” 的关键表位：该表位跨越 E2 的 B 结构域与 A–B 连接结构域链接区域，并牵涉 E1 局部残基，核心残基包括 D250 与 K252 。两株抗体以大面积埋藏界面紧密结合该区域，解释了其高亲和力与强中和表型。

　　1. 附着阻断： C34/C37 在相邻刺突界面与 Mxra8 受体茎部产生空间位阻，显著降低 VLP 与 Mxra8 阳性细胞的结合；当替换或删除茎部后，阻断效应减弱。

　　2. 构象限制：抗体稳定 E1/E2 构象，限制 E1 融合环在酸性内体环境下的暴露，从而抑制膜融合与入侵。

　　3. 颗粒交联： IgG 构型在二、五重 轴附近 实现体内 / 体间交联并聚集病毒颗粒（ DLS 证实粒径显著增大），削弱病毒扩散。

　　该研究表明，康复者来源的人源中和抗体可通过“受体茎部阻断+融合抑制+颗粒交联”的多通路协同策略，对CHIKV入侵实施高效拦截。E2 B 域 —A–B 连接区域与 E3 脱落相关 构象热点为 后续抗体药物工程化优化与结构导向疫苗设计提供了关键靶点；同时，针对 Mxra8 茎部的阻断思路为开发广谱且耐变异的干预手段提供了新的分子切入点。

　　中国科学院微生物研究所助理研究员韩晓楠、博士研究生姬承帆、田丝雨、汪逢泽、衢州市疾病预防与控制中心曹国平为本论文共同第一作者，昌平实验室严景华教授、中国科学院微生物研究所高福院士、衢州 市疾控中心 占 炳 东为本文共同通讯作者。

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